Один из красивейших католических храмов мира расписывали в несколько этапов. Известнейшие художники эпохи Возрождения Боттичелли, Перуджино, Гирландайо и Росселли вместе со своими не менее прославленными помощниками — Пинтуриккьо, Синьорелли и др. — в 1481—1483 гг. создали фрески стен по заказу Папы Сикста IV.
Но главную известность капелле принесли фрески Микеланджело, который трудился над ними с перерывами с 1508 г по 1541 г.
Большая часть фресок написана художником по заказу Папы Юлия II в 1508—1512 гг. Работы начались 10 мая 1508 г. Менее чем через 2 года помощники оставили Микеланджело, и он стал работать в одиночку.
Среднюю часть плафона капеллы занимают 9 сцен, повествующих о сотворении мира и жизни первых людей. По углам каждой из композиций расположены фигуры юношей. На боковых сторонах свода изображены 7 пророков и 5 прорицательниц. В парусах свода, распалубках и люнетах над окнами изображены отдельные эпизоды из Библии и предки Иисуса Христа. Общая площадь фресок составляет около 500 кв. м.
В 1536—1541 гг. Микеланджело расписывал алтарную стену. Фреска «Страшный суд» появилась по заказу папы Павла III.
Более 5 млн человек ежегодно посещают Сикстинскую капеллу.